Apprendimento e azione dei principi generali della sensibilità ai farmaci delle cellule tumorali è stato pubblicato su “Nature Communications“, uno studio monolitico brillantemente realizzato da Francesco Carli che offre una nuova strategia per prevedere potenziali farmaci antitumorali sulla base dei dati della trascrittomica dei pazienti.
Abbiamo addestrato un modello (chiamato CellHit) per prevedere la sensibilità delle linee cellulari tumorali a migliaia di farmaci da grandi set di dati come GDSC e PRISM. Abbiamo sfruttato i modelli linguistici di grandi dimensioni (MixtralAI e ChatGPT) per annotare i farmaci con percorsi biologici (Reactome ) che probabilmente rappresentano il loro meccanismo d’azione (MOA). Abbiamo utilizzato queste informazioni per, da un lato, dimostrare che le informazioni biologicamente rilevanti vengono apprese dall’algoritmo per prevedere la sensibilità al farmaco e, dall’altro, per mettere a punto e migliorare le prestazioni dei nostri modelli (chiamati MOA-primed).
Abbiamo quindi combinato i nostri modelli con Celligner, che viene utilizzato per allineare i dati RNAseq dei pazienti e delle linee cellulari tumorali. Abbiamo utilizzato questa pipeline per elaborare i dati trascrittomici di oltre 10.000 pazienti con TCGA, dimostrando che il nostro modello è in grado di prevedere terapie mono e combinate prescritte per specifici tipi di cancro. In collaborazione con i gruppi di Gioacchino Natoli (IEO Istituto Europeo di Oncologia ) e Chiara Maria Mazzanti (Fondazione Pisana per la Scienza ), abbiamo validato il nostro approccio sui dati provenienti da pazienti affetti da due tumori solidi altamente letali, ovvero l’adenocarcinoma pancreatico e il glioblastoma multiforme. In entrambi i casi, abbiamo effettuato previsioni sull’RNAseq di massa dei pazienti, che sono stati profilati per la sensibilità al farmaco con CellHit. Abbiamo identificato sottogruppi di pazienti con presunta risposta distinta ai farmaci e convalidato sperimentalmente le nostre previsioni su linee cellulari derivate.
La pipeline CellHit è disponibile gratuitamente a questo URL (cellhit.bioinfolab.sns.it) e consente una rapida profilazione dell’RNAseq bullk in input da pazienti oncologici per generare nuove ipotesi per il riposizionamento dei farmaci. Questi sono i nostri 2 centesimi per cercare di accelerare il percorso per trovare nuove terapie antitumorali.
Siamo in debito con tutti i nostri fantastici collaboratori senza i quali questo lavoro non sarebbe stato possibile, e in particolare: Pierluigi Di Chiaro, Miquel Duran-Frigola, Gioacchino Natoli, Chiara Maria Mazzanti, Mariangela Morelli, Anna Luisa Di Stefano, e naturalmente tutti gli altri co-autori e membri del gruppo di Bioinformatica del BIO@SNS di Scuola Normale Superiore che hanno partecipato a questo lavoro.
È stato un fantastico viaggio scientifico e un vero lavoro di squadra!
Un enorme ringraziamento va anche ai nostri sponsor per il fondamentale supporto alla nostra ricerca: Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro ETS, THE Tuscany Health Ecosystem e il Dipartimento di Eccellenza di Scuola Normale Superiore.
